肺(fei)癌是一個發病率和(he)致死率非(fei)(fei)常高的癌種，對(dui)于肺(fei)癌的非(fei)(fei)小細胞肺(fei)癌亞型，如(ru)果存(cun)在基因突變(bian)(bian)，患者可以使用相應的靶向藥(yao)物(wu)。如(ru)EGFR突變(bian)(bian)，ALK突變(bian)(bian)等(deng)等(deng)。

ALK突變(bian)在非小細胞肺腺癌中也很(hen)常見，患(huan)者可以(yi)使用一代(dai)ALK靶向藥物克唑(zuo)替尼、二代(dai)ALK靶向藥物艾(ai)樂(le)替尼、色瑞替尼、Brigatinib等，另外還有第三代(dai)ALK抑(yi)制劑(ji)勞(lao)拉替尼（3922）。

但是這些靶向藥物都不可避免地耐藥（多數是一年時間左右），耐藥以后該怎么辦？如何更好地延長耐藥時間，將靶向藥物吃上5年、10年，這樣才能算是真正地帶瘤生存，達到將腫瘤控制成為慢性疾病的愿景。

今天的(de)這篇文章，我給(gei)大家來解讀一篇文獻，那些(xie)ALK突變的(de)肺癌患者，他們吃(chi)第一代ALK靶向藥物克唑替尼就達到無進展生存(cun)(cun)期并且總(zong)生存(cun)(cun)期超過5年，這究(jiu)竟是(shi)怎么(me)回事？

案例一

第一個(ge)案例(li)是一名76歲的女(nv)性肺腺(xian)癌復發的患(huan)者(zhe)，從不(bu)吸煙，FISH檢測發現(xian)ALK陽(yang)性的癌細胞比例(li)非常高，達到(dao)了78%。患(huan)者(zhe)每(mei)(mei)天服用克唑替尼的計(ji)量(liang)(liang)是每(mei)(mei)天兩次(ci)，一次(ci)250mg。隨后因為胃腸道不(bu)良反應而降低計(ji)量(liang)(liang)，為每(mei)(mei)天一次(ci)，每(mei)(mei)次(ci)計(ji)量(liang)(liang)為250mg。患(huan)者(zhe)對克唑替尼的治(zhi)療(liao)產生(sheng)部分(fen)應答(da)，病灶縮小非常明顯(xian)，持(chi)續(xu)了76個(ge)月（6.3年）。

案例二

第(di)二個案例是(shi)一名47歲從未吸煙的男性，病理診斷為(wei)肺腺癌(ai)。FISH檢測發現ALK陽(yang)性的癌(ai)細胞比例也是(shi)非常高，達到了58%。患者每(mei)天(tian)兩次(ci)服(fu)用克唑替尼，計量為(wei)250mg，對(dui)治療產生了部分應(ying)答，下(xia)圖紅色標注(zhu)的是(shi)對(dui)治療應(ying)答的淋(lin)巴(ba)結，且維持了60多(duo)個月的時間(jian)（5年）。

為什么？

本(ben)篇(pian)文獻作者(zhe)所屬(shu)機構經常會有一(yi)些靶向(xiang)藥物使用很長的案例，為(wei)了探尋這里的機制(zhi)，研究者(zhe)開展(zhan)了一(yi)系列的回顧性研究。

研究(jiu)對象包(bao)含：克唑替(ti)尼、其(qi)他(ta)ALK靶向藥(yao)物的使(shi)用(yong)、無進展生存(cun)期（PFS）、總(zong)生存(cun)期（OS）、因為副作用(yong)而停藥(yao)的情(qing)況(kuang)、病理資料、基(ji)因突變等等。

我(wo)帶大(da)家來看看這里的數(shu)據情況。

835名(ming)肺癌(ai)(ai)(ai)患者(zhe)中，有45名(ming)患者(zhe)是(shi)ALK陽(yang)性的患者(zhe)，占比是(shi)5.3%。26名(ming)患者(zhe)是(shi)屬于四期肺癌(ai)(ai)(ai)患者(zhe)，24名(ming)是(shi)肺腺癌(ai)(ai)(ai)，一名(ming)腺鱗混合癌(ai)(ai)(ai)、一名(ming)肺鱗癌(ai)(ai)(ai)。

這26名患者一線給予克唑替尼治療。3名患者因為毒副作用而停藥，11名患者在影像學檢查發現進展后繼續服用克唑替尼，10名患者接受第二代ALK靶向藥物治療。患者的平均無進展生存期PFS是9個月，其中PFS達到5年的患者占比9%，平均總生存時間OS為48個月（4年），總生存期超過5年的患者比例為36%。

1. 小于10%的(de)患(huan)者(zhe)，也(ye)就(jiu)是比較(jiao)小比例的(de)患(huan)者(zhe)可以(yi)通過(guo)(guo)(guo)克唑替尼(ni)實(shi)現持續的(de)控制(zhi)，即單藥克唑替尼(ni)的(de)無(wu)進展生存期時(shi)(shi)間(jian)超過(guo)(guo)(guo)5年(nian)。本(ben)案例中有2個患(huan)者(zhe)時(shi)(shi)間(jian)超過(guo)(guo)(guo)了5年(nian)，不過(guo)(guo)(guo)在(zai)50個月的(de)時(shi)(shi)間(jian)點(dian)是4個人。

2. 對于某些(xie)患者而(er)言(yan)，當疾(ji)病(bing)進(jin)展(zhan)(zhan)(zhan)時，繼續(xu)克唑替(ti)尼的使(shi)(shi)用可(ke)能是一(yi)個有效的策略(lve)。特別(bie)是一(yi)些(xie)局部(bu)進(jin)展(zhan)(zhan)(zhan)可(ke)以使(shi)(shi)用其他治療(liao)措施緩解(jie)的情況，如腦部(bu)病(bing)灶(zao)進(jin)展(zhan)(zhan)(zhan)使(shi)(shi)用放療(liao)控制。

3. 克唑替尼(ni)耐(nai)藥之后，順序使用其他ALK抑制劑可(ke)以將(jiang)總生存期延(yan)長到4年。

4. 超過(guo)三分(fen)一的(de)患(huan)者，不(bu)管是使用單一克(ke)唑替尼，或順序(xu)使用多(duo)種ALK靶(ba)向藥物(wu)的(de)生存(cun)時間(jian)超過(guo)5年。

如上圖(tu)所示，這些患(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)，五年沒有發生進(jin)展(zhan)(zhan)的比(bi)(bi)例(li)(li)是(shi)9%，2年沒有發生進(jin)展(zhan)(zhan)的比(bi)(bi)例(li)(li)是(shi)18%。不過總(zong)生存(cun)時(shi)間比(bi)(bi)例(li)(li)還是(shi)可以的，超過5年生存(cun)時(shi)間的比(bi)(bi)例(li)(li)是(shi)36%，一半以上的患(huan)者(zhe)(zhe)的生存(cun)時(shi)間超過了3年。ALK突變的患(huan)者(zhe)(zhe)在靶(ba)向治療(liao)中(zhong)，獲益還是(shi)很明顯的。

總結：

文獻并沒有(you)(you)給分析出(chu)，為何其中那兩個患者(zhe)可以使(shi)用克唑替尼(ni)單藥(yao)5年，細(xi)心(xin)的讀者(zhe)可以在本文的第三張圖看到一個趨勢，就是(shi)ALK肺癌(ai)患者(zhe)使(shi)用克唑替尼(ni)單藥(yao)，這個耐(nai)藥(yao)時(shi)間是(shi)一個梯狀分布，有(you)(you)很長(chang)耐(nai)藥(yao)的患者(zhe)，有(you)(you)很短時(shi)間耐(nai)藥(yao)的患者(zhe)，也有(you)(you)耐(nai)藥(yao)時(shi)間居于中間的，究竟(jing)克唑替尼(ni)可以吃多(duo)長(chang)時(shi)間，似乎是(shi)運氣(qi)成分了。

可能這也說明這個藥物的耐藥時間與患者的癌細胞的狀態有關，如上面兩個單藥克唑替尼5年以上的患者，其FISH檢測到的ALK陽性的癌細胞比例都是很高的，一個是78%，一個是58%。

因此對于初次診斷的患者，您的基因檢測報告，不管是FISH、二代基因測序等，除了注重是否有陽性基因突變，還需要關注陽性基因突變的比例，如果陽(yang)性基因突變比例(li)很高，可能(neng)是有(you)效(xiao)時間會長一(yi)些，如果陽(yang)性基因突變的比例(li)很低，可能(neng)就需(xu)要格外關注耐藥的問(wen)題。

當然(ran)腫(zhong)瘤具有異質性(xing)，根據陽性(xing)基(ji)因(yin)突(tu)變癌細胞的(de)比例判斷耐藥時間不是(shi)完全準確，但是(shi)也確實是(shi)一個可以參考和關注的(de)指標。