肺癌是一(yi)個發病(bing)率(lv)和致死(si)率(lv)非(fei)(fei)常高的癌種，對于肺癌的非(fei)(fei)小細胞(bao)肺癌亞型，如(ru)果(guo)存在基因突(tu)變(bian)，患者可(ke)以使用(yong)相應的靶向藥物。如(ru)EGFR突(tu)變(bian)，ALK突(tu)變(bian)等等。

ALK突(tu)變(bian)在非小細胞肺腺癌(ai)中(zhong)也很常見，患者可以使用一代(dai)ALK靶(ba)向(xiang)藥(yao)物(wu)克唑替尼(ni)(ni)、二代(dai)ALK靶(ba)向(xiang)藥(yao)物(wu)艾(ai)樂替尼(ni)(ni)、色瑞替尼(ni)(ni)、Brigatinib等，另外(wai)還(huan)有(you)第三(san)代(dai)ALK抑(yi)制劑勞拉(la)替尼(ni)(ni)（3922）。

但是這些靶向藥物都不可避免地耐藥（多數是一年時間左右），耐藥以后該怎么辦？如何更好地延長耐藥時間，將靶向藥物吃上5年、10年，這樣才能算是真正地帶瘤生存，達到將腫瘤控制成為慢性疾病的愿景。

今(jin)天的這篇文(wen)章，我給大家來解讀(du)一篇文(wen)獻，那些ALK突變的肺癌患者，他們吃第一代ALK靶向藥物(wu)克唑替尼就達到無(wu)進展生(sheng)存期并且總生(sheng)存期超(chao)過5年，這究竟(jing)是怎么回事？

案例一

第一個案例是一名76歲的(de)(de)女性肺(fei)腺癌(ai)復發的(de)(de)患(huan)者(zhe)，從不(bu)吸煙，FISH檢測發現ALK陽性的(de)(de)癌(ai)細胞比例非(fei)常(chang)高，達到了78%。患(huan)者(zhe)每(mei)(mei)天(tian)(tian)服用(yong)克(ke)唑(zuo)替(ti)尼的(de)(de)計量是每(mei)(mei)天(tian)(tian)兩(liang)次(ci)，一次(ci)250mg。隨后(hou)因(yin)為(wei)胃(wei)腸(chang)道不(bu)良(liang)反應而降低計量，為(wei)每(mei)(mei)天(tian)(tian)一次(ci)，每(mei)(mei)次(ci)計量為(wei)250mg。患(huan)者(zhe)對克(ke)唑(zuo)替(ti)尼的(de)(de)治療(liao)產生(sheng)部(bu)分應答，病灶(zao)縮小非(fei)常(chang)明顯，持續了76個月（6.3年）。

案例二

第二個案(an)例(li)(li)是一名47歲從未吸煙的男性，病理診(zhen)斷為肺腺(xian)癌(ai)。FISH檢(jian)測發現ALK陽性的癌(ai)細胞比例(li)(li)也(ye)是非常高，達(da)到(dao)了(le)(le)58%。患(huan)者每天兩次(ci)服用克唑替尼，計量為250mg，對治療產生了(le)(le)部分應答(da)，下圖紅(hong)色標注的是對治療應答(da)的淋巴結(jie)，且(qie)維持了(le)(le)60多(duo)個月(yue)的時間（5年）。

為什么？

本篇(pian)文獻作者(zhe)所(suo)屬(shu)機構經常(chang)會有一(yi)(yi)些靶向藥物使用(yong)很長的案例，為了(le)探尋這(zhe)里的機制，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)開展(zhan)了(le)一(yi)(yi)系(xi)列(lie)的回顧(gu)性研(yan)(yan)究(jiu)。

研究(jiu)對象(xiang)包含：克(ke)唑替尼、其(qi)他ALK靶向藥物的(de)使用(yong)、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、因(yin)為副作用(yong)而停藥的(de)情況、病(bing)理資料、基(ji)因(yin)突(tu)變等(deng)等(deng)。

我帶大(da)家來(lai)看看這(zhe)里的數據情況。

835名(ming)(ming)肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)患者(zhe)(zhe)中，有(you)45名(ming)(ming)患者(zhe)(zhe)是(shi)ALK陽性(xing)的(de)患者(zhe)(zhe)，占比是(shi)5.3%。26名(ming)(ming)患者(zhe)(zhe)是(shi)屬(shu)于(yu)四(si)期肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)患者(zhe)(zhe)，24名(ming)(ming)是(shi)肺(fei)(fei)(fei)腺(xian)癌(ai)，一名(ming)(ming)腺(xian)鱗(lin)混合癌(ai)、一名(ming)(ming)肺(fei)(fei)(fei)鱗(lin)癌(ai)。

這26名患者一線給予克唑替尼治療。3名患者因為毒副作用而停藥，11名患者在影像學檢查發現進展后繼續服用克唑替尼，10名患者接受第二代ALK靶向藥物治療。患者的平均無進展生存期PFS是9個月，其中PFS達到5年的患者占比9%，平均總生存時間OS為48個月（4年），總生存期超過5年的患者比例為36%。

1. 小于10%的患(huan)(huan)者，也(ye)就是(shi)比(bi)較小比(bi)例(li)的患(huan)(huan)者可以通過克唑(zuo)替尼實(shi)現持續的控制，即單藥克唑(zuo)替尼的無(wu)進展生存期時(shi)間超過5年。本案例(li)中(zhong)有2個(ge)患(huan)(huan)者時(shi)間超過了5年，不過在50個(ge)月的時(shi)間點是(shi)4個(ge)人。

2. 對于某(mou)些(xie)患者而言，當疾病進展時，繼續(xu)克唑(zuo)替(ti)尼(ni)的(de)使用可(ke)能是(shi)一(yi)個有效的(de)策略。特別(bie)是(shi)一(yi)些(xie)局部進展可(ke)以使用其他(ta)治療(liao)(liao)措施緩解的(de)情(qing)況，如(ru)腦部病灶進展使用放(fang)療(liao)(liao)控制(zhi)。

3. 克(ke)唑替尼耐藥(yao)之(zhi)后，順(shun)序使用其他ALK抑制劑可以將總生存(cun)期延長到4年。

4. 超過三分(fen)一的患者，不管是(shi)使用(yong)單一克唑替尼，或順序使用(yong)多種ALK靶(ba)向藥物的生(sheng)存(cun)時(shi)間超過5年。

如上(shang)圖所示，這些(xie)患者中，五年沒有發(fa)生(sheng)進(jin)展(zhan)的(de)(de)(de)比例(li)(li)是(shi)(shi)9%，2年沒有發(fa)生(sheng)進(jin)展(zhan)的(de)(de)(de)比例(li)(li)是(shi)(shi)18%。不(bu)過總生(sheng)存(cun)時(shi)間(jian)比例(li)(li)還(huan)是(shi)(shi)可以的(de)(de)(de)，超過5年生(sheng)存(cun)時(shi)間(jian)的(de)(de)(de)比例(li)(li)是(shi)(shi)36%，一半以上(shang)的(de)(de)(de)患者的(de)(de)(de)生(sheng)存(cun)時(shi)間(jian)超過了3年。ALK突(tu)變的(de)(de)(de)患者在靶向治療(liao)中，獲益還(huan)是(shi)(shi)很明顯(xian)的(de)(de)(de)。

總結：

文(wen)(wen)獻并(bing)沒有(you)給(gei)分析(xi)出，為何其中那兩(liang)個患(huan)(huan)者(zhe)可以(yi)使(shi)用(yong)克(ke)唑(zuo)替尼單藥(yao)(yao)5年(nian)，細心(xin)的讀者(zhe)可以(yi)在(zai)本文(wen)(wen)的第(di)三張圖看到(dao)一個趨勢，就是(shi)(shi)ALK肺癌患(huan)(huan)者(zhe)使(shi)用(yong)克(ke)唑(zuo)替尼單藥(yao)(yao)，這個耐(nai)(nai)藥(yao)(yao)時間(jian)是(shi)(shi)一個梯狀分布(bu)，有(you)很長(chang)耐(nai)(nai)藥(yao)(yao)的患(huan)(huan)者(zhe)，有(you)很短(duan)時間(jian)耐(nai)(nai)藥(yao)(yao)的患(huan)(huan)者(zhe)，也有(you)耐(nai)(nai)藥(yao)(yao)時間(jian)居于中間(jian)的，究竟克(ke)唑(zuo)替尼可以(yi)吃多長(chang)時間(jian)，似乎(hu)是(shi)(shi)運氣成分了。

可能這也說明這個藥物的耐藥時間與患者的癌細胞的狀態有關，如上面兩個單藥克唑替尼5年以上的患者，其FISH檢測到的ALK陽性的癌細胞比例都是很高的，一個是78%，一個是58%。

因此對于初次診斷的患者，您的基因檢測報告，不管是FISH、二代基因測序等，除了注重是否有陽性基因突變，還需要關注陽性基因突變的比例，如果陽性(xing)基因突(tu)變比例(li)很高，可能(neng)是有效(xiao)時間會長一些，如果陽性(xing)基因突(tu)變的比例(li)很低，可能(neng)就需要(yao)格(ge)外關注耐藥的問(wen)題(ti)。

當然腫瘤具有異質性(xing)，根(gen)據陽性(xing)基因突變癌細胞的比(bi)例判斷耐藥時間不是完全準確，但(dan)是也確實(shi)是一個可以參考和關注的指標(biao)。