結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率居惡性腫瘤第三位。2015年中國癌癥統計數據顯示我國結直腸癌的發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居前五位，其中新發病例37.6/10萬，死亡病例19.1/10萬。但是由于早期結直腸癌癥狀并不明顯，大部分確診的患者都已經到了晚期，因此是一種非常危險的疾病。

結直腸癌靶向藥物速遞：瑞戈非尼中文版說明書

在2017年3月24日 ，拜耳宣布口服多激酶抑制劑瑞戈非尼(商品名：拜萬戈?)轉移性結直腸癌和胃腸道間質瘤兩項適應癥。同時瑞戈非尼經國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準，分別用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

也適用于既往接受過甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性的胃腸道間質瘤（GIST）患者。

瑞戈非尼是一種口服的多激酶抑制劑，可阻斷涉及腫瘤生長和進展過程中的多種激酶，這些激酶包括涉及血管形成、腫瘤形成和腫瘤微環境的激酶。研究顯示，瑞戈非尼能夠抑制多種促進血管形成的VEGF受體酪氨酸激酶，然后通過抑制這些激酶去抑制腫瘤內血管生成，并且卓有成效。

目前，瑞戈非尼已經在90個國家獲得了批準，用于轉移性結直腸癌的治療，該藥批準的商品名為Stivarga?，批準的國家包括美國、歐盟各國和日本。此外，該產品還在70多個國家獲得了批準，用于轉移性消化道間質腫瘤（GIST）的治療，其中也包括美國、歐盟和日本。

那么，瑞戈非尼到底如何呢？我們請來了專業的醫療團隊去翻譯了說明書（文末附有說明書），力求更真實的還原它原本的面貌。小編在此提醒，此說明書僅供交流參考，大家不要通過任何不安全的途徑去購買藥物，也不要服用來路不明的藥物，珍愛生命，遠離假藥。結直腸癌靶向藥物速遞：瑞戈非尼中文版說明書

瑞戈非尼中文說明書

警告：肝毒性

·在既往臨床研究中報道有嚴重甚至致命的肝毒性[見警告和注意事項（5.1）]

·治療前和治療過程中需要監測肝功能[見警告和注意事項（5.1）]

·當肝功能監測發現肝酶升高或肝細胞壞死時，應中止治療，根據肝功能損失的嚴重程度和持續時間評估后續是否需要減量或停止拜萬戈治療[見劑量和用法（2.2）]

1 適應癥和用法

1.1 結直腸癌

拜萬戈獲批用于治療既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。

1.2 胃腸間質瘤

拜萬戈獲批用于治療既往接受過甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性的胃腸間質瘤患者。

1.3 肝癌

拜萬戈獲批用于治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞肝癌。

2 用法和用量

2.1 推薦劑量

推薦服用拜萬戈的劑量為160mg（4x40mg），口服，1日1次，28天為1個周期，每個周期的第1-21天服藥。持續治療直至患者出現疾病進展或不可耐受的毒性反應。

在每天同一時間段服藥拜萬戈。在低脂飲食（熱量低于600卡路里，脂肪含量<30%）后服用[見臨床藥理學（12.3）]，以溫開水送服。若前1天漏服，第2天無需補服前1天的藥量。

2.2 劑量調整

如果需要調整劑量，每次減量40mg（1片）；推薦的拜萬戈每日最低劑量為80mg。

出現以下情況時需中止拜萬戈治療：

· 再次出現2度的手足皮膚反應（HFSR）[手足綜合癥（PPES）]或調整劑量后一周內HFSR無緩解；3度的HFSR需要停藥至少7天

· 有癥狀的2度高血壓

· 3-4度的任意不良反應

· 任意級別的感染加重

出現以下情況時拜萬戈需減量至120mg：

· 首次出現2度HRSF，無論時間長短

· 除感染以為的其他3-4度不良反應恢復后

· 3度的天冬氨酸轉氨酶（AST）／丙氨酸轉氨酶（ALT）升高，僅當潛在獲益超過肝臟毒性的風險時才考慮繼續原來的用藥劑量

出現以下情況時拜萬戈需減量至80mg：

· 在120mg劑量時，再次出現2度HFSR

· 在120mg劑量時，任意3-4度不良反應恢復后（肝臟毒性或感染除外）

出現以下情況時需終止拜萬戈治療：

· 不能耐受80mg劑量

· AST或ALT升高超過正常上限（ULN）的20倍

· AST或ALT升高超過ULN的3倍且同時伴有膽紅素超過ULN2倍

· 在減量至120mg劑量時，再次出現AST或ALT升高超過ULN的5倍

· 任意的4度不良反應；僅當潛在獲益超過風險時才考慮繼續用藥

3 劑型和優勢

瑞戈非尼為40mg，淡紅色，橢圓形，薄膜包衣片劑，藥片兩側分別印有‘BAYER’和‘40’。

a 根據提供基線后樣本的患者人數計算的百分比，可能少于實際入組人數：374（瑞戈非尼）或193（安慰劑）。

b NCI CTCAE v4.0.

c 基于試紙的數據。

d NCI CTCAE v4.0中沒有顯示4級毒性。

7 藥物相互作用

7.1 CYP3A4的強效誘導劑與瑞戈非尼

當拜萬戈與CYP3A4的強效誘導劑同時使用時，會降低瑞戈非尼的血藥濃度，增加活性代謝產物M-5的血藥濃度，另一活性代謝產物M-2的血藥濃度無變化[見臨床藥理學（12.3）]，因此可能降低療效。應避免拜萬戈與CYP3A4的強效誘導劑同時使用（如利福平， 苯妥英鈉，卡馬西平，苯巴比妥，和圣約翰草）。

7.2 CYP3A4的強效抑制劑與瑞戈非尼

當拜萬戈與CYP3A4的強效誘導劑同時使用時，會增加瑞戈非尼的血藥濃度，降低活性代謝產物M-2和M-5的血藥濃度[見臨床藥理學（12.3）]，可能會增加毒性。應避免拜萬戈與CYP3A4的強效抑制劑同時使用（如克拉霉素，西柚汁，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，泊沙康唑，泰利霉素，伏立康唑）

7.3 乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）底物與瑞戈非尼

當拜萬戈與CYP3A4的強效誘導劑同時使用時，會增加BCRP底物的血漿濃度[見臨床藥理學（12.3）]。密切監測患者暴露于BRCP底物相關毒性（如甲氨蝶呤，氟伐他汀，阿托伐他汀）的癥狀。當上述藥物考慮與拜萬戈同時使用時，應查閱共存的BCPR底物產品信息。

14 臨床研究

14.1 結直腸癌

在一個國際，多中心，隨機（2:1），雙盲，安慰劑控制的臨床研究中，入組了760例既往接受過治療的轉移性結直腸癌患者，評估拜萬戈的臨床療效和安全性[研究名“轉移性結直腸癌患者標準治療失敗后接受瑞戈非尼或安慰劑治療”（CORRECT）；NCT01103323]。主要的療效終點指標為總生存（OS）；其他的療效指標包括無進展生存期（PFS）和總的腫瘤緩解率。

患者隨機分配至兩組，28天為一個治療周期，在第1-21天分別接受160mg瑞戈非尼口服每天治療（N=505）聯合最佳支持治療（BSC）或接受安慰劑聯合BSC（N=255）。在低脂早餐后（脂肪含量<30%）服用拜萬戈[見用法和用量（2.1），臨床藥理學（12.3）]。持續用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

患者的基線特征如下：中位年齡61歲，61%為男性患者，78%為白人，所有患者的ECOG PS評分為0-1分。腫瘤類型：結腸癌（65%），直腸癌（29%），結直腸癌（6%）。729例（96%）患者既往進行過KRAS檢測；430例（59%）患者有KRAS突變。既往因為轉移性疾病接受系統性治療的中位治療線數為3線。所有患者既往治療過程中接受過氟尿嘧啶，奧沙利鉑，和伊立替康為基礎的化療，同時接受了貝伐珠單抗治療。僅1例KRAS野生型的患者，未接受帕尼單抗或西妥昔單抗治療。

對比安慰劑聯合BSC，拜萬戈聯合BSC可顯著延長患者的總生存（見表7和圖1）。

表7: CORRECT研究的療效數據

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a CI=置信區間

b 分層因素包括：地區和患者診斷為轉移性疾病的時間

c 在第二次中期分析時，進行了奧布萊恩-弗萊明邊界交叉分析（雙側P值<0.018）。

圖1. 總生存的Kaplan-Meier曲線

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14.2 胃腸間質瘤

在一個國際，多中心，隨機（2:1），雙盲，安慰劑控制的研究中，入組了199例既往接受過甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼治療的不可手術切除的，局部晚期或轉移性胃腸間質瘤（GIST），評估拜萬戈的療效和安全性[研究名“瑞戈非尼治療進展型GIST（GRID）”，NCT 01271712]。隨機分層因素包括既往治療線數（3線 vs. 4線或以上）和地區（亞洲 vs. 世界其他地區）。

GRID研究的主要療效終點指標為無進展生存（PFS），獨立評估委員會根據RECIST 1.1 標準評估，其中淋巴結和骨轉移不納入靶病灶在既往病灶中出現新的小結節定義為疾病進展。主要的次要研究終點為總生存（OS）。

患者隨機分配至兩組，28天為一個治療周期，在第1-21天分別接受160mg瑞戈非尼口服每天治療（N=133）聯合最佳支持治療（BSC）或接受安慰劑聯合BSC（N=66）。GRID研究中，患者的中位年齡為60歲，64%為男性患者，68%為白人，所有患者的基線ECOG PS評分都為0分（55%）或1分（45%）。在中心評估患者疾病進展后，進行揭盲，由研究者決定，所有患者都有機會接受拜萬戈治療。安慰劑組和拜萬戈組分別有56例（85%）和41例（31%）患者接受了開放的拜萬戈治療。

對比安慰劑組，拜萬戈可顯著延長患者的PFS（見表8和圖2）。在預定中期分析的時間（達到最終分析的29%的事件數），兩組的總生存無統計學差異。

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a 分層因素包括：地區和患者診斷為轉移性疾病的時間。

b NR：未達到。

圖2. GRID研究OFS的Kaplan-Meier曲線

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14.3 肝細胞癌（HCC）

在一個國際，多中心，隨機（2:1），雙盲，安慰劑控制的研究中，評估了拜萬戈的療效和安全[研究名“瑞戈非尼用于索拉非尼進展后的肝細胞肝癌”（RESOCRE）；NCT01774344]。研究入組了Child-Pugh分級A級，巴塞羅納臨床肝癌分期B期和C期的成年肝細胞肝癌患者，患者既往接受過索拉非尼治療進展。既往索拉非尼的中位治療時間位7.8個月；既往因為毒性反應永久停用索拉非尼治療的患者和不能耐受索拉非尼400mg每天治療的患者不能入組。

患者隨機分配至兩組，28天為一個治療周期，在第1-21天分別接受160mg瑞戈非尼口服每天治療聯合最佳支持治療（BSC）或接受安慰劑聯合BSC，持續治療直至疾病進展或患者出現不可耐受的毒性。隨機的分層因素包括地區（亞組 vs 世界其他地區），ECOG PS評分（0 vs 1分），甲胎蛋白水平（<400ng/ml vs ≥400 ng/ml），肝外病灶（有 vs 無），和肉眼血管侵犯（有 vs 無）。主要的療效終點指標位總生存（OS）。其他的療效終點指標包括無進展生存期（PFS），總的腫瘤緩解率（ORR）和療效持續時間，所有的療效評價均由研究者根據RECIST1.1 標準和HCC改良的RECIST（mRECIST）標準。患者持續接受拜萬戈治療直至出現臨床或影像學進展或出現不可耐受的毒性。

入組患者的中位年齡位63歲（范圍19-85歲）；88%為男性患者；41%為亞裔，36%為白人，21%的患者未報道種族；66%的患者ECOG PS評分為0分，34%為1分；98%的患者Child-Pugh分級為A級，2%為B級。肝硬化的危險因素包括乙型肝炎（38%），飲酒（25%），丙型肝炎（21%），和非酒精性脂肪性肝炎（7%）。81%的患者有肉眼血管侵犯或腫瘤肝外轉移。巴塞羅那臨床肝癌分期C期和B期的患者分別占87%和13%。所有的患者既往都接受過索拉非尼治療，61%的患者既往接受過局部經肝動脈栓塞術或灌注化療。

療效數據總結見下表9和圖3.

表9: RESORCE研究的療效數據

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a CI=置信區間

b 采用Cox比例風險模型估計，分層因素包括地區，ECOG PS評分，甲胎蛋白水平，有無肝外疾病，有無肉眼可見的血管侵犯。

c Log-rank檢驗，分層因素包括地區，ECOG PS評分，甲胎蛋白水平，有無肝外疾病，有無肉眼可見的血管侵犯。

圖3. RESORCE研究中的宗生存Kaplan-Meier曲線

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患者須知

拜萬戈（sti-VAR-gah）

（瑞戈非尼）

片劑

關于拜萬戈，我應該知道哪些最重要信息？

拜萬戈可以引發嚴重的副作用，包括：

肝功能異常。拜萬戈可能引起嚴重的肝功能異常，有時甚至導致死亡。在服用拜萬戈之前，醫生會給您抽血進行肝功能檢測；在治療的過程中，也應該定期復查肝功能。您在治療過程中出現以下任意癥狀時，應即使報告給醫生：

· 皮膚或研究鞏膜發黃（黃疸）

· 小便深黃如茶色

· 惡心或嘔吐

· 睡眠異常

拜萬戈是什么？

拜萬戈是一個處方藥用于治療以下患者：

· 既往接受過一些化療藥物治療的，腫瘤已經轉移到身體其他部位的結腸癌或直腸癌患者

· 一類少見的胃，腸或食管腫瘤被稱為GIST（胃腸間質瘤），不能接受手術治療或腫瘤已經轉移到身體其他部位的患者，且患者既往接受過一些藥物治療

· 肝癌的一種，被稱為肝細胞肝癌（HCC），患者既往已經接受過索拉非尼治療。對于年齡<18歲的患者，使用拜萬戈治療是否安全有效，尚未明確

在接受拜萬戈治療前，應向醫生詳細匯報您的健康狀況，包括：

· 有除肝癌外的肝臟疾病

· 有出血

· 有高血壓

· 有心臟疾病或胸痛

· 計劃接受外科治療或近期進行過手術

· 正在懷孕或計劃懷孕。拜萬戈對胎兒有毒害。

? 女性患者在接受拜萬戈治療期間和停藥的最初2個月，應該進行有效的避孕措施。在服用拜萬戈治療期間或停藥不滿2個月內發現自己懷孕，應該立即報告醫生。

? 男性患者在接受拜萬戈治療期間和停藥的最初2個月，應采取有效的避孕措施，避免女性伴侶懷孕。

· 正在哺乳或計劃哺乳的女性，拜萬戈是否會進入乳汁，目前未知。在接受拜萬戈治療期間和停藥的最初2周，不能哺乳。

向醫生詳細匯報您目前服用的所有藥物，包括處方藥和非處方藥，維生素和中草藥補充劑。拜萬戈可能會影響其它藥物的療效，且其他藥物也有可能影響拜萬戈的療效。

我應該如何服用拜萬戈？

· 按照醫生指導的方法服用拜萬戈。

· 每天服用1次拜萬戈治療，連用21天（3周），之后停用7天（1周）。以上為1個治療周期。之后繼續重復上一個治療周期，直到醫生告知停藥。

· 在低脂飲食后，口服拜萬戈片劑，用一杯溫開水送服。

· 在每天的同一時間段，低脂飲食后（即熱量<600卡路里，脂肪含量<30%），服用拜萬戈。

· 如果當天忘記在相同時間段服藥，在記起后盡快服藥。不要在第二天服用兩倍劑量，以彌補前一天漏服的藥。

· 如果服用了超過推薦劑量的拜萬戈，請立刻向醫生匯報或立刻前往最近的急診。

接受拜萬戈治療期間，哪些東西要禁食？

· 在接受拜萬戈治療期間，應避免飲用西柚汁和圣約翰草。這些食物會影響拜萬戈的療效。

拜萬戈可能的副作用有哪些？

拜萬戈可引發嚴重的副作用，包括：

見“關于拜萬戈，我應該知道哪些最重要信息？”

· 感染。拜萬戈可能會增加感染的風險，尤其是泌尿道，鼻道，咽喉和肺部感染。拜萬戈還可能增加黏膜，皮膚或全身真菌感染的風險。當你出現以下情況時應該立刻向醫生匯報：

? 發熱

? 小便時有燒灼感或疼痛

? 嚴重咳嗽，伴或不伴痰液增多

? 異常的引導分泌物或燒灼感

? 嚴重的咽喉痛

? 身體任何部位出現發紅，腫脹或疼痛

? 氣短

· 嚴重出血。拜萬戈可以引發嚴重的出血，有時甚至導致死亡。在接受拜萬戈治療期間，如果您出血以下任何出血癥狀，應該立刻向醫生匯報：

? 嘔血或嘔吐物為咖啡色

? 異常的陰道出血

? 粉紅或棕色尿

? 經常流鼻血

? 紅色或黑色（像柏油樣）大便

? 擦傷

? 咯血或咳出血痰

? 頭暈

? 超過正常經量的月經期大出血

· 胃或腸壁破洞（腸穿孔）。拜萬戈可能會引發您的胃或腸壁破洞（腸穿孔），這是非常嚴重的，有時甚至導致死亡。當你出現以下情況時應該立刻向醫生匯報：

? 胃部嚴重的疼痛（上腹部）

? 惡心

? 腹部腫脹

? 嘔吐

? 發熱

? 脫水

? 寒戰

· 一種皮膚的問題稱為手足皮膚反應和嚴重皮疹。手足皮膚反應非常常見，有時候會很嚴重。當發現您的手掌或足底發紅，疼痛，起水皰，出血或腫脹，或嚴重皮疹時，應立刻向醫生匯報。

· 高血壓。在開始接受拜萬戈治療的前6周，您應該每周測一次血壓。在之后的治療過程中也應該定期測血壓，一旦發現血壓升高應該及時給予治療。當您出現嚴重頭痛，頭暈或視力改變時，應立刻向醫生匯報。

· 回心血流量減少和心臟病發作。當您出現以下癥狀時應立刻到急診就診：胸痛，氣短，感到眩暈或感覺自己快不行了。

· 一種稱為“可逆性后腦白質腦病綜合征（RPLS）”的狀態。當您出現以下癥狀時應立刻到急診就診：嚴重頭痛，癲癇發作，意識混亂，視力改變或不能思考。

· 傷口愈合問題。當您需要接受外科治療，應告知醫生您正在服用拜萬戈。在計劃進行手術前，應停止服用拜萬戈至少2周。

拜萬戈最常見的副作用包括：

? 疼痛，包括胃區（上腹部）

? 聲音改變或嘶啞

? 疲勞，虛榮或發力

? 肝功能檢測有一些指標增高

? 大便頻繁或松軟（腹瀉）

? 發熱

? 食欲減低

? 口腔，咽喉，胃和腸出現腫脹，疼痛和發紅（粘膜炎）

? 感染

? 體重減輕

醫生會評估您的副作用，可能要求您減量，暫時停止，或永久性停用拜萬戈治療。

以上是拜萬戈可能的副作用，但不是全部。

及時向醫生匯報和咨詢您的副作用。同時您也可以向FDA（1-800-FDA-1088）報告您的副作用。

如何儲存拜萬戈？

· 在68°F到77°F（20°C到25°C）的室溫下存放拜萬戈片劑。

· 將拜萬戈保存在其商品盒中。不要將拜萬戈片劑放在每天或每周的藥丸盒中。

· 拜萬戈商品盒中含有干燥器可以保持藥物干燥。不要丟棄藥盒中的干燥劑。

· 拜萬戈商品盒應保持密閉。

· 在開瓶7周后，應妥善丟棄任何還未服用的拜萬戈片劑。

請將拜萬戈盒和其他藥物放在兒童不能接觸的地方。

關于安全有效使用拜萬戈的一般信息。

除了藥品說明書上陳述的，藥物有時可能被用于其他用途。請勿在非處方條件下使用拜萬戈。請勿將拜萬戈給其他人群服用，即使他們和您有一樣的癥狀。您可以從您的醫生或藥劑師處獲取拜萬戈用于專業人士的說明書。

拜萬戈有哪些成分？

活性成分：瑞戈非尼

非活性成分：微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂，聚維酮和膠體二氧化硅。

薄膜包衣：氧化鐵，黃氧化鐵，卵磷脂（大豆），聚乙二醇3350，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化鈦。