賽可瑞（英文商品名Xalkori，克唑替尼，Crizotinib）是由輝瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑。分別在ALK、ROS和MET激酶活性異常的腫瘤患者中證實克唑替尼對人體有顯著臨床療效。
Xalkori是腫瘤藥物研發史上最快速的藥物之一，2011年在美國上市后引起轟動。發明人是華裔科學家崔景榮博士（US patent 7858643），榮獲第38屆美國國家發明者年度獎。
準確的肺癌基因檢測是指導治療的先決條件。2013年6月發布的《中國間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》（2013、2014版）推薦，目前針對ALK融合基因檢測常用的方法主要有3種：熒光原位雜交（FISH）、基于聚合酶鏈反應（PCR）擴增基礎上的技術和針對融合蛋白表達的免疫組織化學法（IHC）。此外，我國還在2014年批準了針對ROS1融合基因的PCR檢測試劑盒。
藥品名稱 克唑替尼膠囊 別??? 名 賽可瑞 外文名稱 Crizotinib Capsules 是否處方藥 處方藥 主要適用癥 間變性淋巴瘤激酶陽性的局部晚期等 用法用量 250mg 口服，每日兩次 不良反應 肝毒性、間質性肺病/非感染性肺炎等 主要用藥禁忌 禁用于對本品中任一成分過敏的患者 劑??? 型 膠囊劑，內容物為白色至淡黃色粉末 批準文號 H20140699; H20140700
目錄
1 成分
2 性狀
3 適應癥
4 規格
5 用法用量
6 不良反應
7 禁忌
8 注意事項
9 藥物相互作用
10 藥理毒理
11 藥代動力學
12 研發歷程
13 貯藏
14 包裝
15 有效期
16 執行標準
17 批準文號
成分
本品主要成份為克唑替尼
其化學名稱為：
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿
化學結構式：
?
分子式：C21H22Cl2FN5O
分子量：450.34 道爾頓
輔料名稱：二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。
性狀
本品為膠囊劑，內容物為白色至淡黃色粉末。
適應癥
克唑替尼膠囊可用于經CFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉
移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
規格
(1) 250 mg；(2) 200 mg
用法用量
患者選擇
本品必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前，
必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK 陽性評估結果。
推薦劑量
克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg 口服，每日兩次，直至疾病進展或患者無法耐受。對于無需透析的
嚴重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為250 mg 口服，每日一次。膠
囊應整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的
藥物，除非距下次服藥時間短于6 小時。如果在服藥后嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。
劑量調整
如果患者出現美國國立癌癥研究所（NCI）不良事件通用術語標準（CTCAE，第4.0 版）規定的嚴重
程度為3 級或4 級的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量：
? 第一次減少劑量：口服，200 mg，每日兩次
? 第二次減少劑量：口服，250 mg，每日一次
? 如果每日一次口服250 mg 克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服
肝損害患者
目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可
能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎。（見【藥代
動力學】）
腎損害患者
根據群體藥代動力學分析，對輕度（肌酐清除率[CLcr]為60 至89 ml/分鐘）和中度（[CLcr]為30 至59ml/
分鐘）腎損害的患者不需要進行起始劑量調整。在無需透析的嚴重腎損傷（[CLcr]小于30 ml/分鐘）患
者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為250 mg，口服，每日一次。（見【藥代動力
學】項下“特殊人群”）
不良反應
以下不良反應在說明書的其他部分有更加詳細的論述：
? 肝毒性[見注意事項]。
? 間質性肺病/非感染性肺炎[見注意事項]
? QT 間期延長[見注意事項]
? 心動過緩[見注意事項]
安全性數據主要來自超過1200 例接受克唑替尼膠囊單藥治療的ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者，
起始劑量250 mg，口服，每日兩次，連續用藥。在研究A8081005、A8081007 和A8081014 中包括了
252 例中國患者。
由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當
的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。
克唑替尼膠囊最常見的不良反應（≥25%）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高
及疲乏。
ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-研究A8081007
表3 中的數據來自一項隨機、多中心、活性藥物對照、開放的試驗（研究A8081007）中入組的343 例
ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。克唑替尼膠囊組（n=172）的患者口服克唑替尼膠囊250 mg，
每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組
總共有171 例患者接受了培美曲塞500 mg/m2（n=99）或多西他賽75 mg/m2 （n=72），通過靜脈輸注
給藥，每隔三周一次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為
止。化療組患者均接受培美曲塞，除非在一線或維持性治療中已經接受了培美曲塞。接受克唑替尼膠
囊和接受化療治療的患者的中位研究治療持續時間分別為7.1 個月和2.8 個月。
64 例（37.2%）接受克唑替尼膠囊治療的患者和40 例（23.4%）化療組患者報告了嚴重不良反應。接
受克唑替尼膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良反應為肺炎（4.1%）、肺栓塞（3.5%）、呼吸困難
（2.3%）和間質性肺病（ILD；2.9%）。有9 例（5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了致死性不
良反應，包括：急性呼吸窘迫綜合癥、心律不齊、呼吸困難、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼
吸衰竭和膿毒血癥。
此外，現行歐盟說明書**中還報告了，導致中斷給藥的最常見的不良反應為中性粒細胞減少癥（8%）、
轉氨酶升高（8%）、惡心（5%）和嘔吐（3%）。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中，16%的患者因不良反應而需要減少劑量。導致克唑替尼膠囊減量的最
常見不良反應有ALT 升高（7.6%），還包括一些同時伴隨AST 升高、QTc 間期延長（2.9%）和中性
粒細胞減少（2.3%）的患者。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中，因不良反應而停止治療的比例為17.0%。因接受克唑替尼膠囊治療而
停止治療的患者最常見不良反應為ILD（1.7%）、ALT 和AST 升高（1.2%）、呼吸困難（1.2%）和肺栓
塞（1.2%）。
A8081007 研究中中國受試者的安全性信息（數據截至2012 年3 月30 日）
研究A8081007 中，29 例ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌（經Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑒定）
中國（包括中國大陸、臺灣和香港）患者被隨機分配接受克唑替尼治療（12 例，口服250 mg，每日兩
次）或化療（17 例）。截至2012 年3 月30 日，10 例患者（9 例接受克唑替尼治療，1 例化療）仍在
研究中。在此小群體中，未有非預期安全性相關發現。1 例接受克唑替尼患者和3 例化療患者因治療相
關的不良事件而永久停藥。最常見嚴重不良反應（≥30%）包括腹瀉（67%）、嘔吐（67%）、視覺異
常*（50%）、中性粒細胞減少*（50%）、轉氨酶升高*（42%）、惡心（33%）、咳嗽*(33%）、暈眩
*（33%）、貧血*（33%）、口腔炎*（33%）、低蛋白血癥（33%）和白細胞降低（33%）。
ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-研究A8081005
研究A8081005 中的安全性分析人群包括在臨床試驗中接受克唑替尼膠囊治療的934 例ALK 陽性的轉
移性非小細胞肺癌患者。他們的中位治療持續時間為23 周。分別有23%和12%的患者因治療相關不良
事件而中斷用藥和減量。因治療相關不良事件而導致永久停藥的比例為5%。最常見的不良反應（≥25%）
包括視覺異常（55%）、惡心（51%）、嘔吐（46%）、腹瀉（46%）、水腫（39%）、便秘（38%）
和疲乏（26%）。
此外，現行歐盟說明書**還報告了以下不良反應：
研究A8081005 中最常見的3 級或4 級不良反應（> 3%）為中性粒細胞減少癥、轉氨酶升高和便秘。
在晚期腫瘤患者中進行的1 期安全性、藥代動力學和藥效學研究A8081001
如現行歐盟說明書**所指，研究A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼治療的149 位患者。他
們的中位治療持續時間為43 周。研究A8081001 中最常見的不良反應(≥25%) 包括惡心、視覺異常、腹
瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食欲減退。
特定藥物不良反應描述
視覺異常
在臨床試驗中（n=1225），691 例（56%）患者出現了視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視
物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數（99%）患者都出現了1 級或2 級視覺不良反應。在臨床研究中，1 例
患者出現了3 級治療相關視覺異常。
此外，現行歐盟說明書**還報告了以下不良反應：
在研究A8081007、研究A8081001 和研究A8081005 中，分別有103 例(60%)、99 例(66%)和513 例(55%)
患者在治療期間出現全因果關系視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊和玻璃體飛蚊
癥。研究A8081007、A8081001 和A8081005 分別報告該事件為輕度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%)，
中位發生時間分別為5 天、15 天和7 天。研究A8081007、A8081001 和研究A8081005 分別有0 例、1
例和4 例患者出現暫時中斷治療的情況。研究A8081007 和研究A8081005 各有1 例患者因視覺異常減
少劑量。研究A8081007、A8081001 和A8081005 均無患者因視覺異常需要永久停止克唑替尼治療。如
果視覺異常持續出現或加劇，應考慮進行眼科檢查（見【注意事項】）。
根據視覺癥狀評估問卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究A8081007 中
接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的視覺障礙發生率高于化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周
內開始出現。研究A8081007 中的大多數克唑替尼膠囊組患者（>50%）報告了視覺障礙；根據在患者
問卷中獲得的結果，這些視覺障礙的發生率為每周4-7 天，最長持續1 分鐘，對日常生活有輕微影響或
沒有影響（評分為0-3 分，最高分為10 分）。
神經病變
在1225 例患者中，有235 例（19%）出現了神經病變，最常見的實際上為感覺神經病變。大多數事件
（95%）的嚴重程度為1 級或2 級。
現行歐盟說明書還報告，味覺障礙也是這些研究報告的很常見的不良事件，嚴重程度主要為1 級。
腎囊腫
在研究A8081007 中，克唑替尼膠囊治療組和化療組患者中分別有7 例（4%）和1 例（1%）出現腎囊
腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現的大部分腎囊腫為復雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟，
在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是，在臨床試驗中微生物檢測均未確認腎膿腫。
此外，現行歐盟說明書還報告對于出現腎囊腫的患者，應考慮通過影像學檢查和尿液分析進行定期監
測。
肝毒性
目前已發生藥物引起的致命性肝毒性，見于臨床研究中少于1%的接受克唑替尼膠囊治療的患者。臨床
研究中少于1%的患者觀察到ALT 升高> 3 倍ULN 同時伴有總膽紅素> 2 倍ULN 而堿性磷酸酶未升高。
在研究A8081007 中，克唑替尼治療組中有17%的患者觀察到3 級或4 級ALT 升高，而化療組中這一
比例為4%。在研究A8081001 和研究A8081005 中，分別有7%和8%的患者出現3 級或4 級ALT 升高。
轉氨酶（ALT、AST）升高通常發生在治療的前2 個月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007
中，1 級或2 級轉氨酶升高的中位發生時間為22 至26 天。3 級或4 級轉氨酶升高的中位發生時間為30
至43 天。3 級和4 級升高通常在中斷給藥后可以恢復。研究A8081007 中，8%的患者出現減少劑量相
關的轉氨酶升高，而研究A8081001 和研究A8081005 中這一比例為3%。參與研究A8081007、研究
A8081001 和研究A8081005 的患者中分別有2 例(1%)、1 例(< 1%)和5 例(< 1%)需永久停用本品治療。
嚴重肝損害患者不應使用本品（見【禁忌】）。治療的頭2 個月，每周執行一次肝功能檢查（包括ALT、
AST 和總膽紅素）監測，之后每月例行及在出現臨床指征時執行一次，對于2、3 或4 級升高，則需要
更加頻繁地重復檢查。
應根據【用法用量】和【注意事項】的建議對患者進行肝毒性監測和管理。
胃腸道影響
惡心、腹瀉、嘔吐和便秘是最常報告的胃腸道事件。惡心和嘔吐的中位發生時間為2 至3 天。大多數
事件都為輕度至中度，且在治療3 至4 周后發生頻率下降。支持性治療應包括使用止吐藥。腹瀉和便
秘的嚴重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。
在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在克唑替尼膠囊上市后使用過程中，有胃腸
道穿孔致命性病例的報告（見【注意事項】）。
禁忌
禁用于對克唑替尼或本品中任一成分（見【成分】-輔料名稱）過敏的患者。禁用于嚴重肝損害患者（見
【注意事項】）。
注意事項
ALK陽性情況的評估
對患者是否為ALK 陽性進行評估時，必須選擇經充分驗證且可靠的方法，避免出現假陰性或假陽性結
果。
肝毒性
在三項主要臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的1225 例患者中有2 例（0.2%）發生了藥物引起的致
命性肝毒性反應。7 例患者（0.6%）出現了ALT 升高大于正常值上限3 倍同時總膽紅素升高大于正常
值上限2 倍而堿性磷酸酶正常。此外，109 例患者（9.2%）的ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患
者（0.7%）因轉氨酶升高而需要永久停藥。這些實驗室結果通常沒有癥狀，且一般在中斷給藥后可以
恢復。轉氨酶升高通常發生在治療的前2 個月內。
肝功能檢查包括ALT、AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個月應每周檢測一次，之后每月檢測一次
，并且根據臨床狀況對轉氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重復檢測轉氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素
升高水平。根據表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。（見【用法用量】和【不良反應】）
此外，歐盟說明書**還報告了下列注意事項：
隨機研究A8081007 中，克唑替尼治療組中有17%的患者觀察到3 級或4 級ALT 升高，而化療組中這
一比例為4%。研究A8081001 中有7%的患者觀察到3 級或4 級ALT 升高，而研究A8081005 中有8%
的患者觀察到該情況。中斷給藥后，通常3 級和4 級升高均可恢復。隨機研究A8081007 中的2 例患者
(1%)、研究A8081001 的1 例患者(< 1%)以及研究A8081005 的5 例患者(< 1%)需永久性停止治療。
間質性肺病（非感染性肺炎）
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現嚴重的、危及生命或致命性間質性肺病（ILD）/非感染性肺炎。
在臨床試驗A8081007, A8081001 和A8081005 中（n=1225），31 例（2.5%）接受克唑替尼膠囊治療的
患者出現了不同級別的ILD，11 例（0.9%）患者出現了3 級或4 級ILD、6 例（0.5%）患者出現了致
命事件。這些事件通常發生在開始治療后的最初2 個月內。
歐盟說明書**還指出：鑒別診斷間質性肺病樣疾病時（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、
間質性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性
肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張）應考慮藥物誘導的間質
性肺病/肺炎。
應密切監測患者ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標。并排除其他潛在原因引起的ILD/非感染性肺炎。
一旦患者出現治療相關的ILD/非感染性肺炎，應永久停止克唑替尼的治療（參見【用法用量】及【不
良反應】）。
QT間期延長
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現QTc 間期延長（見【用法用量】和【藥代動力學】），可導致
室性心動過速（如：尖端扭轉型室性心動過速）或猝死的風險增加。在臨床試驗中（n=1225），34 例
（2.7%）患者出現QTc 間期延長（所有級別），17 例（1.4%）患者在至少2 個單獨的ECG 出現QTc
大于500 ms。
先天性長QT 綜合征患者應避免服用克唑替尼膠囊。對于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質異
常患者，以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致QT 間期延長藥物的患者，使用本品治療時應定
期監測其心電圖、電解質和腎功能。服用本品時，應盡可能在第一次給藥前密切監測ECG 和電解質（如：
血鈣、鎂、鉀），并建議定期監測ECG 和電解質，尤其是在開始治療時出現嘔吐、腹瀉、脫水或腎功
能損害情況時。
QTc 大于500 ms 或與基線相比的變化大于或等于60 ms 并伴有尖端扭轉型室速、多形性室性心動過速
或嚴重心律失常癥狀/體征的患者應永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內科醫生的建議。在至少
2 個單獨的ECG 上QTc 大于500 ms 的患者應暫停使用克唑替尼膠囊，直到恢復至QTc 小于或等于480
ms，然后繼續按表2 中描述的減少劑量（參見【用法用量】和【藥代動力學】）。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
基于克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害。目前尚無對妊娠婦女服用克唑
替尼膠囊進行足夠的且良好對照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露于近似于人體臨床推薦劑量
（250 mg，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克
唑替尼，以研究藥物對胚胎/胎兒發育的影響。當大鼠用藥為?50 mg/kg/天時（根據曲線下面積，大約
為推薦人體臨床用藥劑量的0.6 倍），出現著床后流產增加。當大鼠用藥劑量達200 mg/kg/天（根據曲
線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時的2.7 倍）或家兔用藥劑量達60 mg/kg/天（曲線下面積約為推
薦人體臨床劑量時的1.6 倍）時，胚胎的體重有所降低，但未出現致畸作用。
育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進行治療時應盡量避免懷孕。
服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過程中以及完成治療至少90 天內應采取適
當的方法進行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應告知其本品對胎
兒具有潛在危害。
哺乳期婦女
目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會從乳汁中分泌。由于多數藥物通常都會從乳汁中分泌，以及
嬰兒若暴露于克唑替尼會發生潛在的嚴重不良反應，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥
非常重要。
兒童用藥
目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數據。研究發現，給予幼鼠克唑替尼150 mg/kg/
天，每日一次，連續28 天后（根據曲線下面積，大約為5.4 倍的推薦人體臨床劑量），其長骨生長過程
中骨形成減少。關于兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動物中進行評價。
老年用藥
研究A8081007 中有27 例（16%）接受克唑替尼膠囊治療的患者年齡為65 歲或65 歲以上；研究A8081005
中有152 例（16%）為65 歲或65 歲以上；研究A8081001 中有16 例（13%）為65 歲或65 歲以上。
未見這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。
藥物相互作用
可能會增加克唑替尼血藥濃度的藥物
克唑替尼與CYP3A 強抑制劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度升高（參見【藥代動力學】）。應避免
合并使用下列CYP3A 強抑制劑（包括但不僅限于）：阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮
康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。
而西柚或西柚汁也可能會增加克唑替尼的血藥濃度，應避免同時食用。與中度CYP3A 抑制劑合并用藥
時應謹慎。
可能會降低克唑替尼血藥濃度的藥物
克唑替尼與CYP3A 強誘導劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度降低（參見【藥代動力學】）。應避免
合并使用下列CYP3A 強誘導劑（包括但不僅限于）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福
布丁和圣約翰草。
克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物
克唑替尼在體內或體外均可抑制CYP3A（參見【藥代動力學】）。服用克唑替尼的患者應避免與治療
指數較窄的CYP3A 底物（包括但不限于阿芬太尼、環孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊
特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼膠囊的患者需要合并使用這些治療
指數較窄的CYP3A 底物，可能需要減少CYP3A 底物的劑量，因為藥物合用可產生不良反應。
【藥物過量】
目前尚無已知的克唑替尼膠囊藥物過量的病例。目前尚無克唑替尼膠囊解毒劑。
藥理毒理
藥理作用
克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，包括ALK、肝細胞生長因子受體（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）
和RON。易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK 融合蛋白形成可引起基因表達和信號
的激活和失調，進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。克唑替尼在腫瘤細胞株中對ALK、ROS1
和c-Met 在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對表達EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋
白或c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微
核試驗結果均為陽性，Ames 試驗結果陰性。
生殖毒性：克唑替尼未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重復給藥毒性試驗結果提示克
唑替尼對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續給藥28 天，給藥劑量為>50
mg/kg/天時（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量的1.7 倍），雄性動物出現睪丸粗線期精母細胞退化。大
鼠重復給藥3 天，500 mg/kg/天時（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量10 倍），雌性動物出現卵泡單細胞
壞死。
克唑替尼未進行致癌性試驗研究。
藥代動力學
吸收
口服單劑量克唑替尼，平均4~6 小時克唑替尼的吸收達到峰值。每日服用250 mg 克唑替尼兩次，15
天內可達到并保持穩態血藥濃度，平均累積率為4.8。當劑量超出每日兩次、每次200~300 mg 的劑量
范圍，穩態系統藥物暴露（Cmin 和AUC）的增加略高于劑量的增加比例。
單劑量口服給藥250 mg 后，克唑替尼的平均絕對生物利用度為43%（范圍：32%~66%）。
高脂膳食可使克唑替尼的AUCinf 和Cmax 降低約14%。克唑替尼與食物同服或不同服均可。（參見【用
法用量】）。
分布
靜脈注射50 mg 克唑替尼，藥物幾何平均分布容積（Vss）為1772 升，說明藥物自血漿廣泛分布至組
織內。
在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結合率為91%，與藥物濃度無關。體外研究表明克唑替尼為P-糖蛋白
（P-gp）的底物。血液-血漿濃度比率約為1。
代謝
參與克唑替尼代謝消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼在人體的主要代謝途徑是哌啶環氧化得到克唑
替尼酰胺和O-脫羥產物，并在隨后的第二步中O-脫羥產物形成共軛。
清除
克唑替尼單劑量給藥后，表觀終末半衰期為42 小時。
健康志愿者在服用單劑量250 mg 放射物標記的克唑替尼后，在其糞便和尿液中分別發現給藥劑量63%
和22%的放射物標記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量53%和2.3%。
克唑替尼250 mg 每日兩次給藥后在穩態時的平均表觀清除率（CL/F）（60 升/小時）低于單劑量250mg
口服給藥后的（100 升/小時），可能歸因于克唑替尼多次給藥后CYP3A 的自動抑制。
研發歷程
2004年 首次合成克唑替尼
2006年 克唑替尼進入人體臨床I期研究
2007年 日本科學家在非小細胞肺癌中發現EML4-ALK融合基因
2008年 克唑替尼開始針對EML4-ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的擴展隊列臨床試驗PROFILE 1001
2011年 克唑替尼首先在美國快速通道批準上市用于EML4-ALK 陽性晚期非小細胞肺癌的一線治療
2013年1月22日 克唑替尼在中國獲批上市，用于ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療
2013年11月 獲得美國FDA常規批準
2014年6月 《新英格蘭醫學雜志》刊登PROFILE 1007研究，證實在ALK陽性晚期非小細胞肺癌二線治療顯著優于常規化療
2014年12月 《新英格蘭醫學雜志》刊登PROFILE 1014研究，證實在ALK陽性晚期非小細胞肺癌一線治療顯著優于常規化療
2015年1月 《Journal of Clinical Oncology》在線刊登PROFILE 1005、1007研究回顧性分析：具有腦轉移的ALK陽性非小細胞肺癌患者，經克唑替尼治療后依然有效