肺癌(ai)是一個發病率和致死率非(fei)常高的癌(ai)種，對于肺癌(ai)的非(fei)小細胞肺癌(ai)亞(ya)型(xing)，如果存在基(ji)因突變，患者可以使用相應(ying)的靶向藥物(wu)。如EGFR突變，ALK突變等等。

ALK突變在(zai)非小細胞(bao)肺腺癌中也很常(chang)見，患者可以使用一代ALK靶向(xiang)藥(yao)物(wu)克唑替(ti)尼(ni)、二(er)代ALK靶向(xiang)藥(yao)物(wu)艾(ai)樂替(ti)尼(ni)、色(se)瑞替(ti)尼(ni)、Brigatinib等，另(ling)外(wai)還有(you)第(di)三代ALK抑制(zhi)劑勞拉替(ti)尼(ni)（3922）。

但是這些靶向藥物都不可避免地耐藥（多數是一年時間左右），耐藥以后該怎么辦？如何更好地延長耐藥時間，將靶向藥物吃上5年、10年，這樣才能算是真正地帶瘤生存，達到將腫瘤控制成為慢性疾病的愿景。

今天的(de)這篇文(wen)章，我給大家來解讀一篇文(wen)獻，那(nei)些(xie)ALK突變(bian)的(de)肺(fei)癌患者，他(ta)們(men)吃第(di)一代ALK靶向藥(yao)物克唑(zuo)替尼就(jiu)達到無(wu)進(jin)展生存(cun)期并(bing)且總生存(cun)期超過5年，這究竟(jing)是怎么回事？

案例一

第一個案例是一名76歲的(de)女性(xing)肺腺癌復發的(de)患(huan)(huan)者(zhe)，從不吸煙，FISH檢測發現(xian)ALK陽性(xing)的(de)癌細胞比例非(fei)常高，達到了78%。患(huan)(huan)者(zhe)每天(tian)服(fu)用克(ke)(ke)唑(zuo)替尼(ni)的(de)計(ji)(ji)量(liang)是每天(tian)兩次，一次250mg。隨(sui)后(hou)因為(wei)胃腸道不良(liang)反應而降低計(ji)(ji)量(liang)，為(wei)每天(tian)一次，每次計(ji)(ji)量(liang)為(wei)250mg。患(huan)(huan)者(zhe)對(dui)克(ke)(ke)唑(zuo)替尼(ni)的(de)治療產生(sheng)部(bu)分(fen)應答，病灶縮小非(fei)常明顯，持續(xu)了76個月(yue)（6.3年(nian)）。

案例二

第(di)二個案例是(shi)一名47歲(sui)從未吸煙的男(nan)性，病理診(zhen)斷(duan)為(wei)肺腺癌(ai)。FISH檢(jian)測發現ALK陽性的癌(ai)細胞比例也(ye)是(shi)非(fei)常高，達(da)到了58%。患者每天兩次(ci)服(fu)用克唑替尼，計量(liang)為(wei)250mg，對治療(liao)產生了部分應答，下(xia)圖紅色標注的是(shi)對治療(liao)應答的淋巴結，且維持了60多個月的時間（5年(nian)）。

為什么？

本篇文獻作者(zhe)所屬機(ji)構(gou)經常會有一些靶向藥(yao)物使用很長的(de)案例，為了探尋這里的(de)機(ji)制，研究(jiu)者(zhe)開展了一系(xi)列的(de)回顧(gu)性研究(jiu)。

研究對(dui)象(xiang)包含(han)：克唑替尼、其(qi)他ALK靶向藥物的使(shi)用、無進(jin)展生(sheng)存期(qi)（PFS）、總生(sheng)存期(qi)（OS）、因為副作(zuo)用而停(ting)藥的情況、病理資(zi)料、基(ji)因突變等等。

我(wo)帶大家來看看這里的數據情(qing)況。

835名(ming)肺癌(ai)(ai)患(huan)者中，有45名(ming)患(huan)者是(shi)ALK陽性的患(huan)者，占比是(shi)5.3%。26名(ming)患(huan)者是(shi)屬于四(si)期(qi)肺癌(ai)(ai)患(huan)者，24名(ming)是(shi)肺腺癌(ai)(ai)，一(yi)名(ming)腺鱗(lin)混合癌(ai)(ai)、一(yi)名(ming)肺鱗(lin)癌(ai)(ai)。

這26名患者一線給予克唑替尼治療。3名患者因為毒副作用而停藥，11名患者在影像學檢查發現進展后繼續服用克唑替尼，10名患者接受第二代ALK靶向藥物治療。患者的平均無進展生存期PFS是9個月，其中PFS達到5年的患者占比9%，平均總生存時間OS為48個月（4年），總生存期超過5年的患者比例為36%。

1. 小于10%的患者(zhe)(zhe)，也就是比較小比例(li)的患者(zhe)(zhe)可(ke)以通過(guo)克唑替尼實現持續的控制，即單藥克唑替尼的無進(jin)展生存期時間(jian)超過(guo)5年。本案例(li)中有2個(ge)患者(zhe)(zhe)時間(jian)超過(guo)了5年，不過(guo)在50個(ge)月的時間(jian)點是4個(ge)人。

2. 對于某些患者(zhe)而言，當(dang)疾病進(jin)展時，繼續克唑替尼的使用可能是(shi)一個有效的策(ce)略。特別是(shi)一些局部(bu)(bu)進(jin)展可以(yi)使用其他治療措施緩(huan)解的情況，如腦部(bu)(bu)病灶進(jin)展使用放(fang)療控(kong)制。

3. 克唑(zuo)替尼耐藥(yao)之后，順序使用(yong)其他ALK抑制(zhi)劑(ji)可以將(jiang)總(zong)生存(cun)期延長到(dao)4年(nian)。

4. 超(chao)過(guo)三分一的患者，不(bu)管是使(shi)用單一克唑(zuo)替尼，或順序使(shi)用多種ALK靶向藥物的生存時間超(chao)過(guo)5年。

如上(shang)圖(tu)所示，這些患者中，五年沒(mei)有發(fa)生(sheng)進(jin)展(zhan)的(de)(de)比例是9%，2年沒(mei)有發(fa)生(sheng)進(jin)展(zhan)的(de)(de)比例是18%。不過(guo)總生(sheng)存(cun)時(shi)間比例還是可以(yi)的(de)(de)，超(chao)過(guo)5年生(sheng)存(cun)時(shi)間的(de)(de)比例是36%，一半以(yi)上(shang)的(de)(de)患者的(de)(de)生(sheng)存(cun)時(shi)間超(chao)過(guo)了(le)3年。ALK突變的(de)(de)患者在靶向(xiang)治療中，獲益還是很明顯的(de)(de)。

總結：

文獻并沒有(you)給分(fen)析出，為何其中那(nei)兩個(ge)患(huan)者(zhe)可(ke)以(yi)使(shi)用克唑替尼(ni)單藥(yao)(yao)5年，細心的(de)讀者(zhe)可(ke)以(yi)在本文的(de)第三(san)張圖看到一(yi)個(ge)趨勢，就是(shi)ALK肺癌患(huan)者(zhe)使(shi)用克唑替尼(ni)單藥(yao)(yao)，這個(ge)耐(nai)藥(yao)(yao)時(shi)間是(shi)一(yi)個(ge)梯(ti)狀(zhuang)分(fen)布(bu)，有(you)很(hen)長(chang)耐(nai)藥(yao)(yao)的(de)患(huan)者(zhe)，有(you)很(hen)短(duan)時(shi)間耐(nai)藥(yao)(yao)的(de)患(huan)者(zhe)，也有(you)耐(nai)藥(yao)(yao)時(shi)間居于中間的(de)，究(jiu)竟克唑替尼(ni)可(ke)以(yi)吃多(duo)長(chang)時(shi)間，似乎(hu)是(shi)運氣成分(fen)了。

可能這也說明這個藥物的耐藥時間與患者的癌細胞的狀態有關，如上面兩個單藥克唑替尼5年以上的患者，其FISH檢測到的ALK陽性的癌細胞比例都是很高的，一個是78%，一個是58%。

因此對于初次診斷的患者，您的基因檢測報告，不管是FISH、二代基因測序等，除了注重是否有陽性基因突變，還需要關注陽性基因突變的比例，如果(guo)陽(yang)性基因(yin)突變比例很高，可(ke)能(neng)是有效(xiao)時間會(hui)長一些，如果(guo)陽(yang)性基因(yin)突變的比例很低，可(ke)能(neng)就需(xu)要格外(wai)關(guan)注耐藥的問題。

當然腫瘤具有(you)異質性，根據陽性基因突變(bian)癌(ai)細胞的比例判斷耐藥時(shi)間不是(shi)完全準確，但(dan)是(shi)也確實是(shi)一個(ge)可以參(can)考和關注的指標(biao)。