2005年2月(yue)25日，全球領先的制(zhi)藥公司阿斯利康宣布，抗癌新藥易瑞沙(吉非替尼(ni))正式在中國上市，用于治療(liao)既往(wang)接受過化學治療(liao)的(de)(de)局部晚期(qi)或(huo)轉移性(xing)非小細胞(bao)肺癌(ai)。易(yi)瑞沙是癌(ai)癥治療(liao)領域的(de)(de)一個(ge)新突破，其作(zuo)用機制(zhi)(zhi)有別于傳(chuan)統的(de)(de)細胞(bao)毒性(xing)藥物，主要是通過抑制(zhi)(zhi)EGFR自身磷(lin)酸化而阻斷EGFR信號傳導通路，抑(yi)制腫瘤細胞增殖。

【藥品(pin)名稱】通用(yong)名：吉非替尼

本品(pin)主(zhu)要成份為吉非替(ti)尼(ni)，其化學名稱為：N-(3-氯苯基(ji))-7甲氧基-6-(3-嗎(ma)啉丙氧基(ji))喹唑啉-4-胺

分子式：C22H24CLFN4O3

分子量：446.90

【藥理毒性(xing)】藥效(xiao)學特性(xing)

吉(ji)非替尼是一種(zhong)選(xuan)擇性表皮生長因子受體(ti)(EGFR)酪氨酸激酶(mei)抑制劑，該酶(mei)通常表達于上皮來(lai)源的(de)實體瘤。吉(ji)非替尼廣泛抑制異(yi)種移植于裸鼠的(de)人腫瘤細胞的(de)生長，抑制其血管生成(cheng)。在(zai)體外，可增加人腫瘤細胞衍生系的(de)凋亡(wang)，并抑制血管生成(cheng)因(yin)子的(de)侵入和分泌。在(zai)動物(wu)試驗或體外研究(jiu)中已證(zheng)實，吉(ji)非替尼可提高化療、放療及激素治療的(de)抗(kang)腫瘤活性。

毒理(li)研究

非臨床(休外)研(yan)究表(biao)明吉非替(ti)尼具有(you)抑制心臟動作電位(wei)復極化過程(如QT間期)的(de)可能性。但由(you)臨床研究和上(shang)市后監測獲得(de)的(de)安全資料(liao)未(wei)提示吉(ji)非替尼對心臟(zang)有任何(he)不良作用。

致(zhi)癌，致(zhi)畸和生殖毒(du)性

未進(jin)行(xing)吉非替(ti)尼的致癌研究。在基因突變分析(細菌和體外(wai)哺乳動物細胞)和裂(lie)解試驗(yan)(體(ti)外哺(bu)乳(ru)動物細胞(bao)和體(ti)內大(da)鼠微核試驗)中，吉非(fei)替尼未顯示基因毒(du)性作用。

在(zai)交配前4周至妊娠(shen)7天期間(jian)給予吉非(fei)替(ti)尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用(yong)藥劑量(liang)的0.7倍)，可對雌鼠排卵產生患得影(ying)響，導致共(gong)黃(huang)體量下降。

在(zai)器官發和期給予可產生母(mu)體(ti)毒(du)(du)性劑量(liang)的(de)吉非替尼，在(zai)大(da)鼠中(zhong)(zhong)可觀(guan)察(cha)到成骨不全的(de)發生率升高，在(zai)家兔中(zhong)(zhong)可觀(guan)察(cha)到胎兒體(ti)重下降。在(zai)大(da)鼠中(zhong)(zhong)未觀(guan)察(cha)到畸形(xing)，僅在(zai)產生嚴重母(mu)體(ti)毒(du)(du)性的(de)劑量(liang)下可在(zai)家兔中(zhong)(zhong)觀(guan)察(cha)到畸形(xing)。

當給予哺乳大鼠(shu)中服5mg/kg吉非替尼(按(an)體表面積計為臨床用藥(yao)劑量 0.2倍)，吉非(fei)替尼及(ji)某些代謝產物廣泛分泌(mi)入乳汁。

在(zai)大鼠妊娠及分娩期(qi)間(jian)給予吉非(fei)替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨(lin)床用(yong)藥劑量的0.7倍)劑量，可(ke)減少幼鼠的(de)存活率。

臨床(chuang)研究

兩項大型的II期臨(lin)床研究評(ping)估了本品單藥治療(liao)局部(bu)晚(wan)期或轉移(yi)性非(fei)小細(xi)胞肺癌(NSCLC)的有效性和(he)安全性。患者的WHO體力狀況評分為0-2，并且必須(xu)為既(ji)往化療(liao)失敗者：

IDEAL1(研究0016)，既往接(jie)受了(le)1或2個(ge)化療(liao)方案(an)，并且至(zhi)少有一個(ge)包括鉑類治療(liao)(中位年齡為59.6歲[28-85歲] ;n=209)。

IDEAL2(研究0039)，既往接受了2個或(huo)以(yi)上(shang)化療(liao)方案，該化療(liao)方案包括(kuo)同時或(huo)先(xian)后接受了鉑類和(he)多西紫杉醇的治療(liao)(中位年齡為61歲[30-84歲];n=216)。

兩(liang)個研究(jiu)設計相似(si)，均為雙盲、平行組、多中心，評(ping)估了兩(liang)個吉非替尼口服劑量：250 mg/天(tian)和500 mg/天(tian)。患者被(bei)隨機分配在(zai)這兩個劑量組。在(zai)IDEAL1中(zhong)主要研(yan)究終(zhong)點為(wei)腫瘤客(ke)觀緩解率，次要研(yan)究終(zhong)點為(wei)疾(ji)病相關(guan)癥狀改善 ;在IDEAL2中(zhong)主要研究終點為腫瘤客觀緩(huan)解率(lv)以及(ji)疾(ji)病相關癥狀改善率(lv)(每周以LCS進行測定(ding))。

療效結果

對于(yu)IDEAL1和IDEAL2療效(xiao)結果的總結見(jian)下表。不(bu)考慮WHO體力狀況(kuang)評分(0,1或(huo)2)和既往接受的化療(liao)(liao)次(ci)數，兩個(ge)　研究中(zhong)得到的腫瘤(liu)(liu)客(ke)觀(guan)緩解率(lv)以及疾病相關癥狀改善率(lv)結果相似(si)。大多數患(huan)者腫瘤(liu)(liu)客(ke)觀(guan)緩解發(fa)生于治(zhi)療(liao)(liao)的第1個月(yue)，少部分患者的(de)(de)客(ke)觀緩解可遲(chi)至治療(liao)的(de)(de)第四個月(yue)發生。

a 在IDEAL1試驗(yan)中，無論(lun)是(shi)250 mg還是500 mg，日(ri)本(ben)患者的客觀緩解率要比非日(ri)本(ben)患者的高(250 mg為27.5%：9.6%，500 mg為27.5%：11.1%)，未調整的比值比(兩組合并(bing))為3.27，p=0.002。在(zai)多變量(liang)分析時，調整(zheng)了性別，組織學和身體狀況后，這一差異不(bu)再(zai)有統(tong)計(ji)學意義(調整后的比值(zhi)比為(wei)2.13，p=0.068)。

b 基于癥狀改善(shan)可評估人(ren)群(250 mg，n=67;500 mg，n=73)。

+ 數據截止時(shi)仍(reng)在繼(ji)續。

FACT-L肺癌患(huan)者生(sheng)活質量測(ce)定量表(biao)。

NC未計(ji)算。

PFS無進展生存。

安全(quan)性(xing) ：本(ben)品的安全性(xing)情(qing)況在兩項研(yan)究中是相似的，不(bu)良事件(jian)的發生率和(he)嚴(yan)重(zhong)程度(du)呈(cheng)劑量相關性(xing)(見"不良反應")。

結(jie)　論 ：臨(lin)床研究資料證明局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者以本品(pin)進(jin)行治療可達到持(chi)續的(de)客(ke)觀緩(huan)解。在中國進(jin)行的(de)臨(lin)床研究

在中國的5個臨床(chuang)研究(jiu)(jiu)：基地中進行了臨床(chuang)研究(jiu)(jiu)，以評估吉非替尼片250mg/日(ri)在既(ji)往(wang)接受過化(hua)學治(zhi)療的非小細胞肺癌(ai)患者中的客觀緩解率。

共有159名(ming)受試者至(zhi)少服用了一次(ci)吉非替(ti)尼片250 mg，受試者(zhe)的人口(kou)學和(he)疾病特征情(qing)況如下：

男性91人(57.2)，女性68人(ren)(42.8) ;

年齡均數(標準差)為56.5歲(11.3)，中位(wei)數為57歲(sui)，范圍(最小值，最大(da)值)在31.0-84.0歲。

年齡(ling)組情(qing)況 ：18-60歲組有91人(ren)(57.2%)，60-70歲組有46人(ren)(28.9%)，70歲以上組有22人(13.8%)。

吸煙狀況 ：不吸煙者有(you)90人(56.6%)，曾(ceng)吸(xi)煙(yan)者(zhe)有(you)37人(23.3%)，偶爾吸煙(yan)者有3人(1.9%)，經常吸煙者有29人(18.2%)。

組織學(xue)分型 ：鱗(lin)癌有(you)29人(18.2%)，腺癌有105人(66%)，未分化癌有5人(3.1%)，大(da)細胞癌有1人(0.6%)，腺鱗(lin)癌有7人(ren)(4.4，細支氣(qi)管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。

入選(xuan)時非小細胞肺癌(ai)狀態 ：局部晚期MO有26人(16.4%)，轉移性(xing)M1有133人(83.6%)。

WHO體力狀(zhuang)況(kuang) ：0分(fen)有23人(14.5%)，1分(fen)有101人(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分有(you)1人(0.6%)。

其中在入選前曾接受過(guo)1個化療方案(an)治療的受試者有75名(47.2%)，2個及3個以(yi)上(含3個)化療(liao)方案治療(liao)的(de)受試(shi)者分別為50名(31.4%)和34名(21.4%)。對(dui)于(yu)159名受試者(意向性治(zhi)療人(ren)群集)進(jin)行(xing)了有效性分析。

以下為療效總(zong)結 ：

客(ke)觀緩解率為27.0%，

95%可信區間為20.3-34.7%，

中位PFS為97天，

95%可信區間為67-120天，

中位生(sheng)存期(qi)為11.1月(生存(cun)期(qi)數(shu)據截止(zhi)至(zhi)2004年11月22日(ri))

在不同治(zhi)療亞組中客觀(guan)緩解率顯示有一定(ding)的(de)差異性(xing)(根據入組(zu)時基線特征進行(xing)分組(zu)，受試者的(de)(de)客觀(guan)緩(huan)解率情況如下表，類(lei)似的(de)(de)差異(yi)性(xing)同樣見于其他國際臨床(chuang)研究。盡管在某些亞組(zu)的(de)(de)受試者數不夠多，但吉(ji)非(fei)替尼對這些受試者的(de)(de)效果和預(yu)期的(de)(de)相一致。

安(an)全(quan)性

吉非(fei)替尼(ni)的總(zong)體耐受性良(liang)好。大部分不良(liang)事件為輕度，無需處理(li)。超過10%的(de)受試者(zhe)報告(gao)的(de)不良事(shi)件(jian)為皮疹(44.0%)、皮膚(fu)瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所(suo)出現(xian)的(de)不(bu)良事件嚴重程度及發生(sheng)頻率與在(zai)其他臨床研究中觀察到(dao)的(de)相一致。

【藥代動力學】 靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣(guang)泛，平均清除半衰期(qi)為48小(xiao)時。癌(ai)癥患者口服給藥(yao)后(hou)，吸收較(jiao)慢，平均終末半衰(shuai)期為41小時。吉非替尼(ni)每天給(gei)藥(yao)1次出現2-8倍蓄積，經7-10劑(ji)給藥后達到(dao)穩(wen)態。達到(dao)穩(wen)態后，24小時(shi)間隔用藥，血漿藥物濃(nong)度(du)最(zui)高和(he)最(zui)低值(zhi)之(zhi)比一(yi)般維持在2-3倍范圍之間(jian)。

吸收 ：本品(pin)口服給藥后，吉非(fei)替尼的血漿峰濃(nong)度出現在給藥后的3-7小時。癌(ai)癥患者的(de)平(ping)均(jun)絕對生物利用度為59%。進食(shi)對(dui)吉非替(ti)尼吸收的影響(xiang)不明顯(xian)。

分(fen)布 ：在穩態時吉非替尼的平均分布容積為1400 L，表明其在(zai)組織內分布(bu)廣(guang)泛。血漿蛋白結合率約為90%。吉非替尼與血(xue)清白蛋白及α1-酸性(xing)糖(tang)蛋白結合。

代謝(xie) ：體外研究數據(ju)表明參與吉非(fei)替尼氧化代謝的(de)P450同工酶主(zhu)要(yao)是(shi)CYP 3A4。

體外研究(jiu)顯示吉非替尼可有限地抑制(zhi)CYP 2D6(見"藥物相互作(zuo)用(yong)")。

吉(ji)非替尼(ni)的(de)代謝中三個生物轉(zhuan)化的(de)位點已被確定 ：N-丙基(ji)(ji)嗎啉基(ji)(ji)團的(de)(de)代謝，喹唑啉上甲(jia)氧(yang)取代基(ji)(ji)的(de)(de)脫(tuo)甲(jia)基(ji)(ji)作用及(ji)鹵化(hua)苯基(ji)(ji)基(ji)(ji)團類的(de)(de)氧(yang)化(hua)脫(tuo)氟作用。

在人(ren)血漿中鑒(jian)別到的主要(yao)代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺(ci)激細(xi)胞生長的抑制作用比吉非替(ti)尼弱14倍，因此對吉非　替尼的臨床活性不太可能有顯著作用。

消(xiao)除(chu)： 吉(ji)非替尼總(zong)的血漿清(qing)除率約為500 mL/分(fen)。主要通過糞便排(pai)泄，少于4%通過腎臟以原(yuan)型和代謝物(wu)的形式清除。

特殊(shu)人群 ：人群動力學

在以(yi)人群為基礎的(de)數(shu)據(ju)分(fen)析中，未發現預期(qi)的(de)穩態血藥谷濃度與患(huan)者年齡、體重、性別、種(zhong)族、或肌酐清(qing)除率之間有任　何關系。

肝功能(neng)損害：在一項(xiang)有31名實體(ti)瘤(liu)患(huan)者(他(ta)們中肝功(gong)能為(wei)正(zheng)常的(de)有14名，中度肝(gan)功能損(sun)害的(de)有13名，由(you)于(yu)肝轉移出現重(zhong)度(du)肝功能損害的有4名(ming))參(can)加的臨床研究(jiu)中對吉非替尼進行(xing)了藥代(dai)動力學(xue)評價。研究(jiu)表明(ming)，日服(fu)250 mg本品28天(tian)后，達到(dao)穩態的時間，總血漿清除率及穩態值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常組(zu)和中度肝功能損(sun)害組(zu)之間是相似(si)的。4名由于肝(gan)轉移出現重度肝(gan)功(gong)(gong)能損害(hai)的患者(zhe)其(qi)穩態值(zhi)與肝(gan)功(gong)(gong)能正(zheng)常組也(ye)相似(si)。未在由肝(gan)硬化(hua)或肝(gan)炎引起肝(gan)功(gong)(gong)能損害(hai)的患者(zhe)中進行本品(pin)的研究。

【適　應(ying)癥(zheng)】本品適用于治療(liao)既往接受過化學治療(liao)的局部晚期或轉移(yi)性(xing)非小(xiao)細胞(bao)肺(fei)癌(ai)(NSCLC)。既往化(hua)學治療主要是指鉑劑和多西紫杉(shan)醇(chun)治療。

對(dui)于化學治療失敗的(de)(de)局(ju)部(bu)晚期(qi)(qi)或轉移(yi)性非(fei)小細(xi)胞肺癌患者的(de)(de)療效，是基(ji)于客(ke)觀(guan)反應(ying)率指標而確立的(de)(de)，尚無對(dui)照性的(de)(de)研究顯示改善(shan)疾病相關癥狀和延長生存期(qi)(qi)方面的(de)(de)臨(lin)床受益。本品用(yong)于非(fei)小細(xi)胞肺癌二線治療的(de)(de)現有數據僅基(ji)于非(fei)對(dui)照的(de)(de)臨(lin)床研究，尚待設計(ji)良好的(de)(de)對(dui)照的(de)(de)臨(lin)床試驗進一步(bu)證實。

對于非小(xiao)細(xi)胞肺癌(ai)的(de)一線(xian)治療，兩(liang)個大型的(de)隨機對照臨床試驗結(jie)果(guo)表明(ming) ：基于(yu)鉑劑(ji)的二聯化(hua)療(liao)方案合用本品治(zhi)(zhi)療(liao)后(hou)未顯示(shi)任何受益，因此(ci)(ci)，吉(ji)非替尼不適用于(yu)此(ci)(ci)種(zhong)治(zhi)(zhi)療(liao)。

【用法(fa)用量(liang)：本品(pin)的成人(ren)推薦劑量(liang)為250 mg(1片)，1日1次，口服(fu)，空腹或(huo)與食物同服(fu)。

如果有吞咽(yan)困難，可(ke)將片劑分散于半杯(bei)飲用(yong)水(shui)中(非碳酸飲料)，不得使用其他(ta)液(ye)體。將片(pian)劑丟入水中，無需壓(ya)碎，攪拌至完全分散(約需10分鐘)，即(ji)刻飲下(xia)藥(yao)液。以半杯水沖洗杯子，飲下(xia)。也可(ke)通(tong)過(guo)鼻-胃(wei)管給予該(gai)藥(yao)液。

無需因(yin)下述情(qing)況(kuang)不同調(diao)整給藥(yao)劑量 ：年齡、體重、性別、種(zhong)族，腎功能(neng)，因肝轉移而引起的中(zhong)至重度肝功能(neng)損(sun)害。

劑(ji)量(liang)調(diao)整(zheng) ：當患者出現不(bu)(bu)能(neng)耐受的(de)腹瀉(xie)或皮膚不(bu)(bu)良反應時，可通(tong)過短(duan)期暫停治療(最多(duo)14天)解(jie)決，隨后恢復每(mei)天250 mg的劑量。

【兒(er)童(tong)中使用(yong)】目前(qian)尚無本品用(yong)于兒(er)童(tong)或青春患者(zhe)安全與療效的資料，故(gu)不推薦使用(yong)。

【不良反應】最常見(發生率20%以上)的(de)藥(yao)(yao)物不良(liang)反應為腹瀉、皮(pi)疹、瘙癢、皮(pi)膚(fu)干燥和(he)痤瘡，一般見于服藥(yao)(yao)后(hou)的(de)第1個(ge)月內，通常(chang)是可逆性的(de)。大約8%的患者出現嚴(yan)重的藥物不良反(fan)應(CTC標準3或(huo)4級)。因不(bu)良反應停止治療(liao)的患(huan)者僅(jin)有1%

各身(shen)體(ti)系(xi)統發(fa)生的不良事件(jian)按發(fa)生頻率以降序(xu)排列(多見 ：≥ (greater than or equal to) 10% ;常見 ：≥ (greaterthan or equal to) 1%且<10% ;少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1%且<1%;罕(han)見 ：≥ (greater than or equalto) 0.01%且<0.1% ;極罕見 ：<0.01%)。

可出(chu)現的不良事件總結(jie)如下 ：

消化系統 ：多(duo)見(jian)腹瀉，主要為輕度(du)(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報道嚴重伴脫(tuo)水的(de)腹瀉(CTC3級(ji))。

常見惡心(xin)，主(zhu)要(yao)為輕度(CTC1文章轉載自：

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